Η ίδρυση της πόλης της Ναυπάκτου συνδέεται άρρηκτα με τη θέση της στον Κορινθιακό, του οποίου το δυτικό άνοιγμα ελέγχει. Βρίσκεται σε καίριο σημείο επικοινωνίας ανάμεσα στην Πελοπόννησο και τη Στερεά Ελλάδα. Ο Ηρόδοτος συνδέει την ίδρυση της πόλης με την κάθοδο του δωρικού φύλου των Οζολών Λοκρών περί τα τέλη του 12ου αι. π.Χ. Οι Δωριείς, λέει ο Ηρόδοτος, κατασκεύασαν τα πλοία τους για να διασχίσουν τον Κορινθιακό, στο σημείο αυτό, δίνοντας στην πόλη το όνομά της: Ναύπακτος= ναυς (πλοίο) + πήγνυμι (κατασκευάζω). Ο Θουκυδίδης μαρτυρεί ότι οι Οζολοί Λοκροί παρέμειναν κύριοι της πόλης μέχρι τα μέσα του 5ου αιώνα π.Χ., όταν με την επέμβαση των Αθηναίων η πόλη εποικίστηκε από Μεσσήνιους, που είχαν εκδιωχθεί από τις εστίες τους. Για έναν περίπου αιώνα (μέσα 5ου - μέσα 4ου αι. π.Χ.) το λιμάνι της αποτέλεσε ναυτική βάση των Αθηναίων.
Η σταδιακή όμως αποδυνάμωση των Αθηναίων μετά τον Πελοποννησιακό πόλεμο στέρησε τους Μεσσήνιους της Ναυπάκτου από την ισχυρή αθηναϊκή προστασία και τελικά αναγκάστηκαν, υπό την πίεση των Λακεδαιμονίων, να εγκαταλείψουν την πόλη. Αρκετοί από αυτούς μετέβησαν στη Σικελία, όπου ίδρυσαν την πόλη Messina. Το 361 π.Χ. ο Θηβαίος στρατηγός Επαμεινώνδας εγκατέστησε θηβαϊκή φρουρά στη Ναύπακτο. Μετά τη μάχη της Χαιρώνειας το 338 π.Χ. η Ναύπακτος προσχώρησε στην Αιτωλική Συμπολιτεία.
Το 191 π.Χ. η Συμπολιτεία συνθηκολόγησε με τους Ρωμαίους και τότε η Ναύπακτος δόθηκε ξανά στους Λοκρούς προκειμένου να τιμωρηθούν οι Αιτωλοί για τη σθεναρή τους αντίσταση εναντίον των Ρωμαίων. Οι Ρωμαίοι υπήγαγαν την πόλη στη ρωμαϊκή αποικία της Πάτρας (Colonia Augusta Patrensis). Τα αρχαιολογικά κατάλοιπα Ρωμαϊκής περιόδου φανερώνουν ότι η ρωμαϊκή Ναύπακτος ήταν οργανωμένη κατά τα ρωμαϊκά πρότυπα, με δημόσια κτίρια και πολεοδομικό σχεδιασμό.
Κατά τη βυζαντινή περίοδο η Ναύπακτος έγινε μια από τις σημαντικές βάσεις του βυζαντινού στόλου προς τη δύση. Κατά την περίοδο της Ενετοκρατίας αναπτύχθηκε εμπορικά και δημογραφικά. Ιδιαίτερα μετά την κατάληψη της Πάτρας από τον Κωνσταντίνο Παλαιολόγο το 1429, μέρος της εμπορικής κίνησης της τελευταίας μεταφέρθηκε από τους Ενετούς εκεί. Αποτελούσε εμπορικό σταθμό διακίνησης πρώτων υλών (βαμβακιού, σιταριού και αλατιού) προς όλες τις βενετικές κτήσεις της ανατολικής Μεσογείου. Η Ναύπακτος πέρασε στα χέρια των Οθωμανών το 1499. Οι τελευταίοι την ανέδειξαν σε σημαντικό ναύσταθμο για τις επιχειρήσεις τους στη Μεσόγειο. Για το λόγο αυτό και η οριστική σύγκρουση μεταξύ δυτικών δυνάμεων και Οθωμανικής Αυτοκρατορίας έλαβε χώρα στα ανοιχτά της, στην είσοδο του Πατραϊκού κόλπου, το 1571. Το 17ο αι. στο λιμάνι της Ναυπάκτου λειτουργούσε τελωνείο: από εκεί γινόταν διακίνηση προϊόντων (δέρματα, λάδι, ρύζι, καπνός και δημητριακά). Λίγο αργότερα όμως το λιμάνι και ο οικισμός έγιναν ορμητήριο πειρατών, και μάλιστα ονομάστηκε Μικρό Αλγέρι. Ο Marco Vincenzo Coronelli περιγράφει το κάστρο της πόλης και το μικρό λιμάνι της ως καταφύγιο του περίφημου πειρατή Ντουράκ Μπέη.